靶向作用驅動腫瘤生長的遺傳突變的藥物為多種嚴重癌癥的治療帶來了革命性的變革，但很多時候，腫瘤都會對藥物產生耐受性，而且腫瘤經常是通過產生新的突變來促進耐藥性的出現，這就需要科學家們不斷開發更有潛力的藥物來克服耐藥性的腫瘤，近日一項發表在NEJM上的研究論文中，來自麻省總醫院的研究者就利用多種不同的靶向療法檢測了肺癌患者對藥物的耐受性進化情況，當耐受性促進第三代靶向療法的開發時，新的突變就會恢復癌癥細胞對第一代靶向療法的反應。
Alice Shaw博士說道，對于很多使用第一代抑制劑藥物復發的腫瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潛在且具有選擇性的新一代抑制劑療法或許對于治療患者更為有效，然而對新一代抑制劑產生耐藥性的癌癥經常會對并不是那么強大的抑制劑產生耐受性，而且通常是通過產生新的突變來促進對新一代抑制劑的耐藥性，而對老一代的抑制劑變得敏感。
文章中，研究者對一名52歲患轉移性非小細胞肺癌肺癌的患者進行研究，該患者的癌癥是由ALK基因參與的染色體的重排引發的，首先患者使用抑制劑克里唑蒂尼進行治療，隨后利用第二種ALK抑制劑色瑞替尼，進而再使用最新的ALK抑制劑lorlatinib，臨床前試驗結果顯示這些藥物都可以有效抵御ALK基因所有已知的耐藥性突變，抑制劑lorlatinib可以減少患者腫瘤負擔長達9個月，但隨后患者機體的肝轉移腫瘤就會死灰復燃，最終導致患者肝衰竭并且死亡，基于對耐藥性的肝臟組織突變的分子分析，研究者發現患者機體轉向到了對藥物克里唑蒂尼（Crizotinib）產生反應，而且在數周內，病人機體的癥狀會發生明顯改變，而且肝臟功能趨于正常，其對克里唑蒂尼（Crizotinib）的反應會持續6個月。
研究者發現，當患者因克里唑蒂尼治療而復發時，患者機體就會出現第一個耐藥性的突變，其會使得機體對克里唑蒂尼耐藥，當藥物lorlatinib抑制該突變后，第二種耐藥性的突變最終就會出現。本文研究闡明了從患者機體中獲取重復性的活檢組織對于揭示機體對靶向性療法耐受機制的重要性，對于ALK陽性的肺癌而言，研究者應當開發多種結構上不同的抑制劑，而其相同的目的都是靶向作用ALK基因，當然研究者還補充道，后期或許還需要進行大量的臨床研究結合靶向療法才能夠更深入地揭示耐藥性發生的本質。
