1肺小細(xì)胞癌癥中豐富的循環(huán)腫瘤細(xì)胞

　　總 的來(lái)說(shuō)，即使是在轉(zhuǎn)移性的癌癥患者中，循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞也是非常罕見(jiàn)的。但是有一個(gè)顯著的例外，就是肺小細(xì)胞癌。本期的Trends in Cancer發(fā)表了一篇綜述介紹在肺小細(xì)胞癌中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，它們能在每7.5毫升的血液中達(dá)到幾百到幾千個(gè)。這些數(shù)字遠(yuǎn)超目前其它腫瘤類(lèi)型的循環(huán)腫瘤 細(xì)胞計(jì)數(shù)。但是為什么這么高數(shù)量的腫瘤細(xì)胞在肺小細(xì)胞癌中脫落還是未知的。不幸的是這種癌癥在大多數(shù)病人第一次出現(xiàn)惡化時(shí)，會(huì)迅速發(fā)展耐藥性，預(yù)后極差， 僅存活1-2年。

　　在肺小細(xì)胞癌癥中獨(dú)特的癌細(xì)胞脫落，讓科研人員能夠建立永生循環(huán)腫瘤細(xì)胞系體現(xiàn)該疾病的特性，比如p53突變、NCAM的表達(dá)、嗜鉻和突觸素，以及在免疫缺陷小鼠體內(nèi)致瘤性。此外循環(huán)腫瘤細(xì)胞系保留了原腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，臨床上分為難治型和復(fù)發(fā)型表型。

　　這些循環(huán)腫瘤細(xì)胞系能讓科研人員研究腫瘤的細(xì)胞與生化途徑，而不需要進(jìn)行培養(yǎng)或人工小鼠移植模型。另外一些來(lái)自乳腺癌細(xì)胞的循環(huán)腫瘤細(xì)胞系和一個(gè)來(lái)自結(jié)腸癌的細(xì)胞系也有了報(bào)道。

　　2腫瘤循環(huán)細(xì)胞的特性

　　顯 示上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響，會(huì)需要腫瘤細(xì)胞的研究有流動(dòng)性，能夠進(jìn)入血管獲得間質(zhì)特性。對(duì)外周血單個(gè)核細(xì)胞和肺小細(xì)胞癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞系的共培養(yǎng)揭示了招募巨 噬細(xì)胞和釋放重要的入侵介質(zhì)：基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程無(wú)法在免疫力低下的小鼠移植模型中被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槿狈φ５募?xì)胞因子回路 和完好的巨噬細(xì)胞群體。因此，從普通的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生循環(huán)腫瘤細(xì)胞是包括炎癥因子的輔助，可以幫忙清除內(nèi)皮屏障進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。

　　慢性阻塞性肺疾 病患者腫瘤的發(fā)生率較高，與慢性炎癥和肺泡巨噬細(xì)胞的活化有關(guān)。進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)的細(xì)胞缺乏粘附分子，不同于靜止的細(xì)胞團(tuán)。肺小細(xì)胞癌的循環(huán)腫瘤細(xì)胞有間 質(zhì)表型和產(chǎn)生繼發(fā)病變上皮特征，間充質(zhì)-上皮的轉(zhuǎn)變必須在散布的一些點(diǎn)發(fā)生。已有研究檢測(cè)了腫瘤循環(huán)細(xì)胞系中多能性干細(xì)胞抗原和一個(gè)潛在的間充質(zhì)/上皮表 型的表達(dá)。肺小細(xì)胞癌的BHGc7和BHGc10顯示了上皮特性，例如對(duì)波形蛋白低或不表達(dá)，高表達(dá)E-cadherin，相應(yīng)地對(duì)上皮表型抑制介質(zhì)的缺 乏。

　　此外所有建立的四個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞系在通常的組織培養(yǎng)中都能夠形成非常大的腫瘤干細(xì)胞球，表型出缺氧和增加耐藥性。這樣循環(huán)腫瘤細(xì)胞能形成多細(xì)胞的聚集通過(guò)限制細(xì)胞毒性的藥物到達(dá)而顯示化療抗性。

　　3為什么會(huì)有這么多循環(huán)腫瘤細(xì)胞

　　血 液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的半衰期在乳腺癌癥是1-2.4小時(shí)，前列腺癌患者中是小于24小時(shí)。在各種腫瘤中能檢測(cè)到的高致瘤循環(huán)腫瘤細(xì)胞聚集被報(bào)道缺乏擴(kuò)增的跡 象。但是肺小細(xì)胞癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞系顯示出要接近60小時(shí)的半衰期，血液中的不利條件造成大量的循環(huán)腫瘤細(xì)胞死亡而錯(cuò)過(guò)增值。另一個(gè)解釋是循環(huán)腫瘤細(xì)胞都聚 集在毛細(xì)血管形成較大的腫瘤干細(xì)胞球。這么長(zhǎng)的半衰期就讓肺小細(xì)胞癌有充足的機(jī)會(huì)培養(yǎng)和擴(kuò)增循環(huán)腫瘤細(xì)胞以至于血液中有充足的細(xì)胞數(shù)。

　　4這種特性導(dǎo)疾病的特點(diǎn)和可能的治療方案

　　大 多數(shù)的肺小細(xì)胞癌患者對(duì)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療反應(yīng)很好，但有不可避免的抗藥性產(chǎn)生，大約一年內(nèi)導(dǎo)致預(yù)后不佳。目前所有通過(guò)細(xì)胞毒性和靶向藥物想對(duì)肺小細(xì)胞癌 提高治療效果的嘗試都失敗了。實(shí)體腫瘤細(xì)胞被第一輪化療除去，但循環(huán)腫瘤細(xì)胞幸存了下來(lái)并作為有抗性的腫瘤干細(xì)胞球再度惡化。肺小細(xì)胞癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞的這 種獨(dú)特屬性是這種復(fù)發(fā)型疾病放化療抗性的原因，提示了靶向多細(xì)胞腫瘤聚集物的新策略。在新的藥物開(kāi)發(fā)中循環(huán)細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞球可用于篩選活性藥物，測(cè)試細(xì)胞 粘附的抑制劑，或細(xì)胞外基質(zhì)中酶的溶解來(lái)促進(jìn)藥物滲透。