上個禮拜，“全球首個“基因魔剪”人體試驗將在中國進行”的新聞掀起渲染大波。很多專業人士擔心由于團隊對這項名叫“CRISPR"的技術研究不足，貿然上人體試驗風險太高，有點“科學大躍進”。
坦白地說，我對這個試驗也是擔心遠多于興奮。歷史已經無數次告訴我們，在科學研究不足的時候，貿然把項目推上臨床試驗，一旦不小心，犧牲的不只是自己項目，還可能會葬送整個本來有希望的領域。
1999年，“基因治療”領域貿然前進，結果出現慘劇，導致整個行業被打入冷宮長達10余年。
以史為鏡，今天就講講這個故事。
最有名的罕見病
罕見病已知的有7000多種，哪種最有名？
成骨不全癥（玻璃娃娃）？不能吃水果的“果糖不耐受”？廣西廣東特別多的地中海貧血？
最有名的罕見病，當屬“鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺陷癥”，中文名字很拗口，但英文縮寫簡單，是OTC。
“鳥氨酸氨甲酰轉移酶”基因對于人體分解蛋白質至關重要。OTC病人由于這個基因突變，無法正常代謝蛋白質，所以(幾乎)不能吃肉，或者任何高蛋白食物。對這些人來說，肉，蛋，奶都是毒藥。
OTC是極罕見的遺傳性疾病，中國一年大概也就幾百個新生兒患者。但這個病很嚴重，患兒中50%活不過1個月，25%活不過5歲，另外25%癥狀較輕，能活到成年，但有兩個苛刻的前提條件：1）終身使用藥物。2）長期低蛋白質飲食。
對OTC病人來說，吃素，不只是為了健康，更是為了生命。
OTC和基因治療
既然OTC病人很少，為啥說OTC是最有名的罕見病？
因為一位OTC病人改變了歷史。
1999年，Jesse Gelsinger，美國一位18歲的OTC患者，接受基因治療后意外死亡。這直接澆滅了基因治療的第一波浪潮，阻止了基因治療的臨床進展整整10年，直到現在，還深遠地影響著基因治療產業的發展。
（Jesse Gelsinger）
上世紀90年代，人類對基因和遺傳病的認識有了飛躍。“基因治療”概念大熱，有點像現在的“免疫療法”，不管懂不懂，所有人都在談，所有人都想做。
基因治療的邏輯很簡單，罕見病人缺什么基因，我們就人為加進去什么基因，那應該就搞定，治愈了！用金星的話說：“完！美！”
回頭看，當時真是圖樣圖森破（Too Young，Too Simple），其實科學和技術都沒有到位。
但無知者無畏，加之受到各種誘惑，1999年，在科學家詹姆斯.沃森博士領導下，美國賓州大學團隊開始了一個基因治療臨床試驗，目標就是把OTC病人缺失的“鳥氨酸氨甲酰轉移酶”放入無害的病毒中，再用病毒去感染病人的肝細胞。理論上，病毒就可以在病人體內繁殖，并表達患者缺失的基因。患者就可以由此順利代謝蛋白質，天天魚翅熊掌，夜夜烤串麻小。
Jesse Gelsinger是第二個參與這個臨床試驗的人。
他其實是OTC里面比較輕的一類，因此能靠藥物和低蛋白飲食活到了成年。但誰不想偶爾嘗嘗牛排和蛋糕的味道呢？所以，他和父母還是決定于1999年9月13日接受了這個基因治療。
結果意外發生了：病毒進入他體內后，引起了從未預見到的強烈免疫反應，4天后，他多個器官衰竭，成為了全世界第一位公開的由于嘗試基因治療而去世的病人。
他的死亡激起軒然大波，FDA迅速叫停了所有基因治療的臨床試驗。火爆的概念，瞬間進入寒冬。在未來的10年，主打基因治療的公司紛紛倒閉。詹姆斯.沃森博士也一下子從明星科學家淪落為罪人。
這和最近中國的魏則西事件何其相似。
這個事件的教訓是非常深刻的。
1：科學“大躍進”很危險。雖然1999年基因治療概念大熱，但實際上基礎科學研究還是不足的，對于人體對基因治療可能的免疫反應沒有概念。貿然上臨床，導致了這次慘痛的失敗。沃森博士2009年接受采訪的時候說，如果他1999年知道10年后的知識，那他是無論如何不會做這個試驗的。現在的“免疫療法”，“基因編輯”都非常火爆，很多公司一窩蜂上，但如果沒有科學基礎，只靠炒作概念，結果肯定是一顆耗子屎，壞了一鍋湯。
2：毒副作用，而不是療效，才是藥物最重要的特性。是藥三分毒，但生活中大家通常只關注療效，而忽視了毒副作用，有多少人買藥的時候會看說明書的副作用那一項？不止西藥如此，中藥，保健品也是一樣，即使純天然，都一定有某些毒副作用的。最近中國食藥監總局專門發出警告，很多冬蟲夏草產品里砷嚴重超標。砷是致癌物質，并具有神經系統毒性、心血管系統毒性、呼吸系統毒性、血液系統毒性。如果你吃的補品讓你睡眠更好，但同時可能癱瘓，或者得癌癥，你還會吃么？但商家廣告可從不告訴你這些。
沃森博士最近接受采訪時說起這件事的教訓，說：“科學家必須要有耐心，要保持謙卑。生物體很復雜，臨床試驗必須一步一步來做。不能因為金錢誘惑，或者其它野心而急于求成。如果不心存敬畏，會變得自大，那么你就注定會犯錯誤！”
承認失敗，繼續前行
科學研究，不怕失敗，怕的是死也不承認失敗。
OTC病人基因治療的失敗，雖然澆熄了熱潮，但并沒有阻止科學的進步。在Jesse去世后的10多年間，科學研究沒有停止，科學家對基因治療需要注意的問題有了更清楚的認識，也開發出了更安全的系統。從2013年開始，基因治療又開始升溫，Bluebird，Spark等注重基因治療公司又受到社會和資本界的密切關注。
在哪里跌倒就在哪里爬起來。一些公司，比如Dimension，又開始做新一代OTC基因療法了。而詹姆斯.沃森博士，也開發了新的基因治療技術，有了新的公司，他依然對使用基因療法治愈罕見病患者充滿期待。
祝福這些踩著荊棘前行的人，也祝福所有的罕見病患者。
